2016-10-23AMEAME科研时间由 AME 出版社主办,Medtronic 公司独家赞助的 “AME - Medtronic 创世智能单孔胸腔镜肺叶切除or胸腔镜肺段切除手术视频大赛(2016)” 于今年的四月份开始,如期举行。这一届比赛仍然备受关注。我们总共收到 80 个国内外参赛视频,并邀请了国内外 16 位评委进行评审。这一次比赛分为“单孔组“和非单孔组”两组类别。参赛视频评判优劣的出发点是:该视频是否可有助于推动单孔胸腔镜肺叶切除技术或胸腔镜肺段切除术的发展。参赛作品按以下三点标准进行评价(总分100分):原创性(30分),视频质量(30分)和视频展示的教育价值(40分)。经过评委们的评审,单孔组和非单孔组各有6名参赛者脱颖而出。我们稍后会给获奖者颁发证书。这些优秀作品将会以专题形式在 AME 出版社旗下的 Journal of Thoracic Disease (JTD杂志)上发表,供国际同行交流与参考。以下是详细的获奖名单和评审名单。获奖名单:1单孔组Award of Excellence: Joel Dunning (James Cook University Hospital,Middlesbrough, UK)Award of Best Demonstration:田凯华(青岛大学附属医院,山东青岛,中国)钟文昭(广东省人民医院,广东广州,中国)Award of Great Potential: 沈钢 ( 浙江大学医学院附属第二医院,浙江杭州,中国)Mathew Thomas (Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA)Semih Halezerolu (Acbadem University, Istanbul, Turkey)2非单孔组Award of Excellence:袁云锋(复旦大学附属中山医院,上海,中国)Award of Best Demonstration:马千里(中日友好医院,北京,中国)Shin-ichi Yamashita(Fukuoka University, Fukuoka, Japan)Award of Great Potential: Hirohisa Kato(Yamagata University, Yamagata, Japan)Andreas Hiebinger(Munich, Germany)Akira Hamada (Yamagata University, Yamagata, Japan)专家评审团:这次专家评审团共有16位评委。Luca Bertolaccini (Thoracic Surgery Unit, Sacro Cuore - Don Calabria Research Hospital, Cancer Care Center, Negrar Verona, Italy)Jose Luis J. Danguilan (Lung Center of the Philippines, Quezon City, Philippines)Alfonso Fiorelli (Thoracic Surgery Unit, Seconda Università degli Studi di Napoli, Naples, Italy)Diego Gonzalez-Rivas (Department of Thoracic Surgery and Minimally Invasive Thoracic Surgery Unit (UCTMI), Corua University Hospital, Corua, Spain)Jang Ming Lee (Department of Surgery, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan)Toshiaki Morikawa (The Jikei University School of Medicine Department of Surgery, Tokyo, Japan)Calvin Sze Hang Ng(Department of Surgery, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong)Nuria M. Novoa (Thoracic Surgery Service, University Hospital of Salamanca, Salamanca, Spain)Hiroyuki Oizumi (Department of Cardiovascular, Thoracic and Pediatric Surgery (Second Department of Surgery), Yamagata University Faculty of Medicine, Yamagata, Japan)Kostas Papagiannopoulos (Department of Thoracic Surgery, St. James’s University Hospital, Leeds, United Kingdom)Takashi Suda (Department of Surgery, Fujita Health University School of Medicine, Aichi, Japan)Akif Turna (Department of Thoracic Surgery, Cerrahpasa Medical School, Istanbul University, Istanbul, Turkey)Paul van Schil (Department of Thoracic and Vascular Surgery, Antwerp University Hospital, Edegem, Antwerp, Belgium)Chingfeng Wu (Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University, Taiwan)(与Diego Gonzalez-Rivas 共同评审)Kazuhiro Yasufuku (Division of Thoracic Surgery, Toronto General Hospital, University Health Network, Ontario, Canada)Marcin Zielinski (Department of Thoracic Surgery, Pulmonary Hospital, Zakopane, Poland)本次大赛落下圆满帷幕。再次感谢所有参赛者,感谢评审们专业的评审意见。相信在各位胸外科同仁的努力下,外科会走向更微创,更有利于治愈病人的明天。内容转载自公众号AME外科时间了解更多
作者:杨咏同期多灶肺腺癌小结节包括多原发肺癌或肺内转移灶。很多时候,整个肺泡上皮都暴露在相似的致癌风险中。而同期多原发肺癌患者的生存率差异很大,I期患者和II期患者的5年生存率分别为0-70%和0-79%。高分辨CT的应用发现了更多的直径≤2cm的肺部结节,但目前对这些同期多灶肺结节的研究仍较少。鉴于此,来自中国台湾大学的Lin等进行了一项回顾性研究,发现这些结节无论同源与否,亚肺叶切除均可以达到较长的无病生存,是同期多灶肺腺癌小结节的治疗选择。存在淋巴结转移的患者的复发风险较高,建议进行辅助化疗。文章发表在最近的Ann Surg Oncol上。该回顾性研究纳入了2005年至2012年的64例同期多灶肺腺癌小结节的病例,对这些患者的肿瘤结节进行了EGFR、p53和KRAS基因突变的检测,并进行了相关随访。研究结果显示,这些患者的五年无病生存率(DFS)为86.1%,总生存率(OS)为95.8%。EGFR、p53和KRAS基因的突变率分别为64.1%、12.5%和6.3%。驱动基因的高突变率导致了肿瘤克隆的高区分性(68.8%)。评估显示31.8%的患者为同源性,68.2%的患者存在不同的克隆性。多变量分析显示淋巴结转移和吸烟状态与肿瘤复发显著相关。而外科手术方式、克隆性和肿瘤定位与复发不相关。研究表明,对于同期多灶肺腺癌小结节,无论同源与否,亚肺叶切除均可以达到较长的无病生存,是主要的治疗选择。存在淋巴结转移的患者的复发风险较高,建议进行辅助化疗。
作者:王颖杰日前,由上海复旦大学公共卫生学院研究了雾霾对生物器官组织破坏,实验结果令人震惊!项目组历时5个月,使用大流量采样器在上海徐汇区非工业区采用玻璃纤维滤纸采集大气细颗粒物PM2.5制成颗粒物悬浊液,对实验大鼠气管滴注PM2.5悬浊液,建立肺损伤模型并观测不同对照组的体征、肺重比、各项关键生化指标以及鼠肺损伤程度。PM2.5可致肺癌研究发现,PM2.5进入肺组织后不仅影响肺泡巨噬细胞的吞噬功能,而且会影响肺上皮细胞细胞膜的通透性和流动性,造成细胞内容物漏出,导致细胞死亡。同时,PM2.5会引起肺组织生化成分的改变以及炎症因子的释放,诱发炎症,严重而持久的炎症会引起组织增生纤维化,导致肺部疾病乃至肺癌的发生。世界卫生 组织下属国际癌症研究机构指出,有充足证据显示,暴露于户外空气污染中会致肺癌,接触颗粒物和大气污染的程度越深,罹患肺癌的风险越大。中国每分钟6人患癌“肺癌”是目前世界公认的“癌中之王”, 据国际癌症研究机构最新数据显示,全球2010年因肺癌死亡的患者中,22.3万人因大气污染患癌。全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》 显示,我国每年新发肿瘤病例约为312万例,平均每天8,550人,全国每分钟有6人被诊断为癌症,而恶性肿瘤发病第一位的是肺癌。过去30年间,我国肺癌死亡率上升了465%,成为上升速度最快的癌症,并且已取代肝癌成为我国首位肿瘤死因。6天“鲜肺”变“黑肺” 且无法逆转研究通过大鼠解剖后发现, PM2.5对照组大鼠经过隔天滴注总计6天后(144小时),肺组织变硬,缺乏弹性,呈暗红色,边缘色泽灰白,肺组织有明显可见的黑色颗粒物弥散,俗称“黑肺”。研究项目组负责人复旦大学公共卫生学院环境卫生教研室主任、博士生导师宋伟民教授在接受采访时表示,“PM2.5颗粒对肺的损伤一旦形成,治疗的药物成本和时间 成本就会大大增加,如果形成“黑肺”,彻底消除的难度大大增加,几乎无逆转可能。”中国工程院院士钟南山也曾在2013年两会期间向记者表示,PM2.5作为颗粒物本身还是一种载体,可以携带二氧化硫甚至病毒,进入人体肺泡并被巨噬细胞吞噬,从而永远留在那里。
4. 微创活检经皮 CT 引导肺穿刺活检应用GGN 的诊断有较高价值,文献报道敏感性、特异性和准确性分别为 97%、100%、97%。但该法难以应用于直径较小的GGN,且可能出现气胸和咯血的并发症,有一定局限性。新近快速发展的介入肺脏病学新技术,包括X 线透视引导下的带有引导套管的支气管内超声检查(endobronchial ultrasonography with guide sheath,EBUS-GS)、电磁导航气管镜系统(electromagneticnavigation bronchoscopy,ENB)和仿真支气管镜导航系统(virtual bronchoscopic navigation,VBN)也可应用于GGN 的活检。EBUS-GS 采用X线透视则辅助GS 定位至目标肺组织,通过在支气管腔楔入GS 使医师能够在支气管病灶处重复取样,并保护其他部位不受活检出血的影响,气胸的发生率低。Meta 分析表明,EBUS-GS 诊断外周病变的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比分别为73%、100%、26.84 和0.28。2项随机对照的研究比较EBUS-GS 与经皮CT 引导肺穿刺活应用于肺外周病变的价值,结果均表明两者诊断的准确率和敏感性相似,而EBUS-GS 发生气胸的风险明显降低。ENB 是电磁导航技术和支气管镜技术应用的整合,计算机将患者的螺旋CT 图像进行三维重建并进行标记,将获得的3D 模拟支气管镜图像与真实支气管镜图像叠加,用以引导和观察顶端携带有电磁定位传感器的导管的位置走向,控制导管到达远端目标肺组织。已有多个小型临床研究证实ENB 系统用于不适合经皮CT 引导肺穿刺活检的早期周围型病变诊断,准确性、安全性、耐受性均较好。随机对照的多中心研究27将ENB 和EBUS-GS 联合应用,较单用EBUS-GS 或ENB 更进一步提高了诊断阳性率,而单用EBUS-GS 和单用ENB 之间无明显差异,各组间气胸的发生率无明显差异。VBN 与EBN类似同样利用CT 图像重建三维图像并规划路径,通过气道路径的动画,为气管镜到达活检区域提供完全视觉化的引导。1项随机对照研究结果表明VBN 联合EBUS-GS较单用EBUS-GS 诊断率明显提高(80.4% vs 67.0%,p=0.032)。5. 直接手术手术切除GGN的优势在于可同时完成诊断和治疗,但存在过度治疗的风险,可能使部分良性GGN患者接受不必要的手术,尽管目前多采用电视辅助胸腔镜手术(Video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)以降低手术的风险和创伤。因此对于GGN患者必须严格把握手术的适应症。四、小结随着CT技术的发展和广泛应用,临床上将有越来越多的GGN被发现。目前主要的诊断方法为CT影像,但CT影像特征用于鉴别良恶性仍存在争议,临床观察、抗感染治疗后复查、PET和PET/CT、微创活检以及直接手术是主要的处理策略。因为缺乏高质量的研究来比较这些方法的有效性,因此临床在选择具体方法时应仔细和慎重,合理的将多个方法的联合应用并形成处置框架流程可能会有助于提高良恶性鉴别的成功率,进而使恶性GGN患者尽早获得治疗,同时避免使良性GGN患者接受过度治疗。
三、磨玻璃样结节的处理策略目前,GGN 的处理策略主要有临床观察、抗感染治疗后复查、PET 和PET/CT、微创活检以及直接手术。1.临床观察既往研究发现良性 GGN 可自行消退,而恶性GGN 则会持续存在,且直径和CT 值会随时间推移而增加。Oh JY 等学者对186 例直径≤3cm 的GGN 进行随访发现,44.6%(83/186)的GGN在随访中缩小或消失,其中95.2%(79/83)的GGN 缩小或消失发生在头3 个月的随访中。但是Jennings SG 等报道149 例影像表现为GGN、手术切除的I 期肺癌患者中,14%(21/129)在术前随访发现病灶曾经缩小,部分在缩小后再次变大。因此对于随访中病灶缩小,特别是伴有出现新的实性成分的GGN 应引起重视,新出现的实性成分可能是因为肿瘤间质侵润、肺泡壁增厚、纤维化、肺泡腔塌陷所致,建议密切随访、穿刺活检或手术处理。Detterbeck FC 等学者对8 个研究632 例GGN 患者进行分析发现,约10-20% GGN病灶会增大。Hasegawa M 报道体积倍增时间(volume doubling time,VDT)在单纯型GGN 为813±375 天,在含有中央实性成分的GGN 为457±260 天,而纯实性结节为149±125 天13。Hiramatsu M 等学者对125 例持续存在的GGN 随访发现,21%(26/125)的GGN 病灶增大, 且在老年患者(>60 岁)、混合型GGN、基线期直径>10mm 的GGN中发生率更高,多变量分析发现基线期直径和既往有肺癌病史是病灶增大的独立预测因子。Nakata 等学者报道,持续存在的GGN 中53.3%是支气管肺泡癌bronchioloalveolar carcinoma,BAC),25.6%为混合BAC 成分的腺癌,20.9%为AAH,而含有实性成分的GGN中93%为恶性。Henschke 等学者通过对早期肺癌筛查计划(Early Lung Cancer Action Project,ELCAP)数据进行分析获得了与Nakata 相似的结果,筛查发现233 个阳性病变中的44 个为GGN,其中34%(15/44)为恶性,含实性成分与不含实性成分的GGN的恶性率分别为63%和18%,远高于纯实性结节。但有研究报道55 例直径≤10mm、无肺癌病史的GGN 在3.5 年的随访期内无增大14。而Piyavisetpat N 等学者发现440 例直径≤4mm、无肿瘤和免疫相关疾史的GGO 在 3 个月、 6 个月、12 个月病灶增大的发生率(95 置信区间)分别为0.89%、1.01%和 1.28%,因此作者建议对这类≤4mm 的GGN的CT 随访间隔周期不小于12 个月,共随访2 年,但也有学者认为≤4mm 的孤立性单纯型GGN 不需要CT 随访。根据以上研究结果,有学者建议pGGO 的CT 随访时间定为6 个月,mGGO 为3 个月,如果病灶稳定则将将随访时间分别延长至12 个月和6 个月。2. 抗感染治疗后复查随着肺癌筛查研究的开展和 CT 的广泛应用,将会有更多的GGN 被发现,且大部分为良性,接受适当的抗感染治疗后复查发现病灶会缩小或消失,而恶性GGN 接受抗感染治疗后仍会持续存在,直径和CT 值同样会随时间推移而增加。Libby DM 等学者基于ELCAP 数据分析发现,无症状的筛查阳性患者中51%(41/80)接受抗感染治疗后病灶缩小或消失而停止了后续检查,抗感染治疗有效率在斑片状实变影患者为90%(26/29),在呈结节影患者为29%(15/51)。Khokhar 等对143 例患者的293 个肺结节进行评估,结节缩小或消失在接受抗生素治疗组为33%(24/72),而在未接受抗生素治疗组仅为27%(60/221),p=0.46。尽管应用抗感染治疗对鉴别肺结节性质有所帮助,但其价值仍有待更多的研究来进一步探讨,作者认为暂不推荐抗感染治疗应用于肺结节鉴别诊断。3. PET 和PET/CT多个研究发现PET 在GGN 的诊断敏感性低,假阴性率高,无应用价值20,21。而PET/CT 在单纯型GGN 的诊断价值低,而在部分实性GGN 的良恶性鉴别诊断有一定价值,敏感性、特异性、准确率、阳性预测值、阴性预测值分别为 62.1%、80.0%、70.4%、78.3% 、64.5%。
一、概述磨玻璃样密度影(ground-glass opacity,GGO)是指(在高分辨CT 上)呈模糊的致密影而其中仍能见到支气管或肺血管结构。该征象是一种有特征性而非特异性的影像学表现,可见于肺部多种炎症、肺损伤、肺水肿、肺出血、肺间质纤维化及肿瘤等多种病变。临床上越来越多的患者被发现肺部存在GGO 病变,目前尚无法确认GGO 增多的原因,有学者认为可能源于以下几点:表现为GGO 的相关疾病发病率上升,对GGO的重视程度增加,CT 技术的发展和广泛应用。二、磨玻璃样结节的影像学诊断目前 GGN 的主要诊断方法为胸部CT,多个研究报道了GGN 的CT 影像特征与病理的相关性。Detterbeck FC 和Homer RJ 对22 研究报道的1162 例手术切除的GGN 进行分析发现,大部分切除的GGN 为原位腺癌( adenocarcinoma in site , AIS ) 和腺癌(adenocarcinoma,AC),少数为AAH 和良性病变。对于单纯型GGN,直径≤10mm 为浸润性腺癌的可能性较小,约25%为AIS;直径>10mm 的pGGN 中约40%为AIS,约20%为恶性程度更高的腺癌。含实性成分的GGN 较单纯型GGN 的肿瘤恶性程度更高,即使是直径≤10mm 的混合型GGN,约50%为AIS,约25%为恶性程度更高的腺癌,绝大部分直径>10mm 的混合型GGN 为AIS 和恶性程度更高的腺癌。Fan L 等学者对82 例(61 例恶性,21 例良性)GGN 患者的CT 特征进行分析发现8,恶性GGN 出现分叶征(83.6% vs 14.3%,p=0.000)、毛刺征(34.4% vs 4.8%,p=0.008)、棘突征(29.5% vs 0%,p=0.004)、病变边缘清楚且粗糙(93.4% vs 33.3%,p=0.000)、支气管截断征(32.8% vs 0%,p=0.003)、空泡征(59.0% vs 14.3%,p=0.000)、胸膜牵拉征(70.5%vs 4.8%,p=0.000)、血管集束征(36.1% vs 4.8,p=0.006)的频率较良性GGN 明显升高。Logsitic 回归分析发现分叶征、病变边缘清楚且粗糙、胸膜牵拉征与恶性GGN 明显相关,OR 值分别为8.122、3.139 和9.706,联合三个征象诊断恶性GGN 的敏感性、特异性和准确度分别为93.4%、66.7%和86.6%。Lim HJ 等学者对46 例手术切除的直径≥10mm 的GGN(AIS 19 例,微浸润性腺癌9例,浸润性腺癌18 例)进行CT 特征分析发现9,支气管充气征的出现频率、GGN 直径、GGN 重量随肿瘤恶性程度增高而明显增加,而logistic 回归分析发现仅GGN 直径和重量是浸润性腺癌的显著危险因素。GGN 的CT 特征可存在于多种良恶性疾病,既往GGN 的CT 特征与病理的相关性研究多为小样本回顾性分析,连病例对照研究都极少,且对照组的良性GGN 并非通过手术确认,而主要通过临床观察或抗感染治疗后病灶缩小或消失来确认,因此CT 特征能否用于良恶性GGN 的鉴别诊断仍存在争议。
来源:军科医学军科医学1、EGFR基因突变指标说明:表皮生长因子受体(EGFR)由一个胞内的酪氨酸激酶结构域,一个跨膜的亲脂性片段和一个胞外的配基结合域构成。表皮生长因子(EGF)通过与EGFR的胞外区结合调控细胞的增殖与分化。临床研究表明,癌细胞中发生EGFR基因外显子19缺失、外显子20插入或外显子21突变的患者,应用靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)易瑞沙治疗的有效率高达80%以上,而无此突变的患者则有效率不到20%。同时,研究亦证实EGFR突变分布与临床上EGFR-TKI治疗有效人群一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。实际治疗中,EGFR-TKI用药敏感的患者最终大多会产生耐药,其原因主要是由于EGFR基因外显子20的T790M突变(C-T)。在2011年版《非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)》中明确提出,EGFR外显子19缺失, 外显子21突变, 以及外显子18突变与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的敏感度有重要关系。大量研究数据表明EGFR 基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(Tyrosine KinaseCodingdomain,18-21 外显子),其中19 外显子多为框内缺失(746-753)性突变,约占所有突变的45%﹔ 21 外显子多为替代突变(主要是L858R),约占所有突变的40%。目前普遍认为,这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI 的敏感性,并且可作为TKI 治疗的有效预测指标。因此,检测EGFR基因突变对于指导NSCLC 病人临床用药具有重要的参考价值。30-40%NSCLC癌患者存在EGFR基因扩增,治疗非小细胞肺癌的部分靶向药物正是针对EGFR基因扩增的患者,研究表明,EGFR基因扩增的患者,应用Gefitinib/ Erlotinib的有效率为35%,疾病控制率高达70%。2、KRAS基因突变指标说明:人类肺癌标本中存在活化的KRAS突变基因,而在相应的正常组织却未发现,数据证实在人细胞系中的发现与发生在人类癌症中体细胞突变确实相关。特别需要强调的是,NSCLC中90%的RAS基因突变是KRAS突变,并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子,两种密码子主要发生G-T颠换(嘧啶替换嘌呤)。研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换,但尚未明确临床意义。而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路,突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性,导致KRAS信号处于持续激活状态,进而引起细胞恶性转化。KRAS突变与EGFR和HER2激酶结构域突变几乎不同时出现,该突变与EGFR-TKIs治疗耐药相关。研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子,二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的,意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用。KRAS基因突变与肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。 Kras突变率在肺腺癌中约为22%~25%,在肺鳞癌中约为7%;吸烟状况可影响KRAS突变率;KRAS突变是一个弱的预后因素。目前,KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。在研的针对RAS和RAF的药物有索拉非尼、GSK1120212、AZD6244和AS703026。3、BRAF基因突变指标说明:BRAF在肺癌中的发生率为1%-3%,突变位点包括15与11外显子、V600E占50%,G469A 占39%,D594C占11%,突变患者多为腺癌和曾吸烟或目前吸烟者,突变的肠癌患者接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗疗效差。针对BRAF的抑制剂有索拉非尼,PLX4032、CI-1040,目前这些药物正在临床研究中B-Raf 是一种癌基因,它编码一种丝/ 苏氨酸特异性激酶,是Ras/ Raf/ Mek/ Erk/ Mapk通路重要的转导因子,参与调控细胞内多种生物学事件,如细胞生长、分化和凋亡等。研究表明,在多种人类恶性肿瘤中,如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的B-Raf 基因突变,66%恶性黑色素瘤和15%的结肠癌中B-Raf 基因存在体细胞错义突变。大约80-90%的B-Raf基因突变发生在Exon15 的1799 核苷酸上,T 突变为A,导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E)。目前认为,V600E 突变可模拟T599和S602 两个位点的磷酸化过程,从而使B-Raf 蛋白异常激活。研究结果提示,对于那些KRAS基因为野生型、但存在BRAF基因V600E1799T>A)突变的患者,抗EGFR单抗治疗无效。因此,2010年版NCCN临床实践指南中已增加相应条目,明确指出如果KRAS基因无突变时,必须检测排除BRAF基因突变,如果后者存在V600E突变,则不应该给予抗EGFR单抗治疗。BRAF基因突变检测能提高临床治疗的针对性,指导靶向药物的合理使用,避免无效或治疗不当造成的病人病情延误,降低治疗风险。有研究表明,BRAF突变最有可能发生在肺腺癌和烟民中。BRAF突变似乎也发现很少存在于有KRAS和EGFR突变的患者中。在NSCLC里,non-V600E 变异通常比较多。4、PIK3CA基因突变指标说明:大约4% NSCLC鳞癌患者与1%腺癌存在PIK3CA变异。绝大多数变异发生于鳞癌,位于exon9 的G l u 5 4 2 a n d G l u 5 4 5 。如果在腺癌,通常与E G F R 或K R A S 变异共存。P I 3 K(Phosphatidylinositol 3 -Kinase )是由催化亚基 p110和调控亚基p85 组成的异源二聚体脂质激酶(lipid kinase ),是细胞生长、转化、黏附、分化、迁移、凋亡、生存和运动的重要调节因子。胰岛素和生长因子与细胞膜上的酪氨酸激酶受体(RTK )结合,被激活的酪氨酸残基与p85亚基结合,p110亚基通过与 p85 亚基结合富集在临近质膜的部位,催化PIP2 生成第二信使PIP3 ,从而驱动下游多种细胞通路,调控包括肿瘤发生、发展等一系列细胞功能。 PI3K 的催化亚基PIK3CAp110a 的基因扩增、缺失和错义突变在多种肿瘤中都有报道。PI3K 的突变位点发生在多个外显子,但主要发生在“激酶”和“螺旋 ”两个结构域。PIK3CA的三个热点突变点为H1047R、E542K和E545K 。与曲妥珠单抗一样,开始对 TKI(酪氨酸激酶抑制剂)敏感的肺癌和乳腺癌患者会发生耐药性,研究发现,E545K 和H1047R突变绕过了拉帕替尼和曲妥珠单抗对AKT 活性的抑制效应,有 PI3K突变的细胞会对药物拉帕替尼产生耐药性。5、HER2基因突变指标说明:肺癌中80%为非小细胞肺癌(nonsmallcell lung cancer,NSCLC),各期NSCLC的5年生存率仅16.9%。NSCLC里 2%患者有HER2 20号外显子处发生插入变异。 表皮生长因子受体家族(包括HER1/erbB1/EGFR、HER2/erbB2/neu、HER3/erbB3、HER4/erbB4)受体蛋白在肿瘤发生发展中起关键作用,他们与相应配体结合后,形成同源或异源二聚体,使受体的酪氨酸激酶发生自磷酸化,从而激活细胞内的信号传导通路,调节细胞的增殖、凋亡、血管发生、粘附和运动性。Her2过表达患者通常没有EGFR和ALK变异。6、EGFR表达指标说明:表皮生长因子受体(EGFR)由一个胞内的酪氨酸激酶结构域,一个跨膜的亲脂性片段和一个胞外的配基结合域构成。表皮生长因子(EGF)通过与EGFR的胞外区结合调控细胞的增殖与分化。配体EGF与EGFR结合导致受体激活,通过一系列信号转导级联反应最终引起核内基因转录水平的增加,使细胞增殖、转化和恶性化]. 研究显示,正常肺组织EGF及EGFR均阴性;NSCLC中EGF及EGFR高表达率分别为57.6%和63.6%,与正常肺组织比较差异有显著性(P<0.05),提示egf和egfr过表达参与nsclc的发生,术前检测血清及肺组织标本中egf及egfr表达情况可作为nsclc诊断的参考指标之一。< span="">进一步研究发现EGF表达水平与组织学类型、病理分级、TNM分期及淋巴结有无转移均无显著相关性(P>0.05),EGFR表达水平与组织学类型及病理分级无显著相关(P>0.05),与TNM分期显著正相关(P<0.05),表明配体EGF与EGFR结合后及结合后EGFR激活和一系列信号转导过程在NSCLC中可能发挥促肿瘤生长增殖及加速肿瘤细胞转移功能,参与NSCLC的发展、转移. 另外,EGF和/或EGFR表达阳性患者生存期明显缩短(P<0.01),表明EGF和/或EGFR过表达与NSCLC预后有关. 因此,EGF和EGFR作为自泌或旁泌生长环促NSCLC发生、发展和转移,能更好地评估肺癌患者的预后.30-40%NSCLC癌患者存在EGFR基因扩增,而治疗非小细胞肺癌的靶向药物真是针对EGFR基因扩增的患者,研究表明,EGFR基因扩增的患者,应用Gefitinib/ Erlotinib的有效率为35%,疾病控制率高达70%。7、CD274(PD-L1)表达指标说明:Nivolumab及 IgG4抗体, MK-3475都是临床三期显示效果不错的药物, PD-1和PD-L1及PDL2互相结合后使免疫抑制,这些靶向免疫药物的成分和上述靶标结合后可以激活免疫细胞的的抗肿瘤作用。PD-L1被基因CD274转录及翻译,是40KDa的一型跨膜蛋白,是主要免疫抑制分子,尤其在怀孕及自动免疫缺陷性疾病或者感染性疾病。临床数据表明针对PD-L1表达升高的针对性靶向免疫药物显示出极好的治疗效果,可在很多的癌症类型中使用。8、PDCD1(PD-1)表达指标说明:PD-1是一类具有268个氨基酸的膜蛋白,属于T细胞延伸的CD28/CTLA4家族的成员,该蛋白的结构包含胞外的IGV区域,中间为跨膜部分,及胞内尾部。胞内尾部含两个磷酸化位置,一个免疫受体酪氨酸基底抑制点,一个免疫受体酪氨酸基底调节点,结构表明PD-1对于免疫负面调节TCR信号作用,PD-1细胞质尾部结合SHP-1和SHP-2磷酸化作用与胞外配体结合作用一致。PD-1在激活的T细胞、B细胞及巨噬细胞表面表达,与CTLA4相比,PD-1具有更加强的免疫抑制作用。9 、MET扩增指标说明:MET/HGF信号轴与肿瘤细胞的多种生物学功能相关,包括其增殖、生存、迁移和侵袭等,同时也是肿瘤血管生成的重要因子;MET激活可能与化疗、放疗抵抗性相关,也可能与其他靶向药物耐药相关。 MET在肺癌中有时突变和(或)扩增,其扩增率在肺腺癌中约4.1%,与年龄、性别、分期、吸烟状况及脑或肝转移无关,是很多肿瘤,包括NSCLC的预后不良因素。因此,MET是肺癌中一种极具前景的新分子靶标,设计基于MET特征的临床试验将至关重要。研究显示,约50%的患者经过EGFR-TKI治疗有效后出现的获得性耐药是位于EGFR基因20号外显子的第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代(T790M突变),20%的EGFR抑制剂耐药是由于Met基因扩增,这支持双重抑制Met/EGFR的治疗策略。 MET扩增抑制剂有XL184、ARQ-917和Metmab等。目前亟待进行临床试验以确定具有良好疗效者的生物学特征。MetMAb联合厄洛替尼使MET受体阳性患者获益MetMAb是一种MET受体拮抗剂, 能特异性结合M e t 受体的单价单克隆抗体, 2 0 1 0 年E S M O 年会上S p i g e l 报告的O A M 4 5 8 8 研究是一项比较M e t m a b 或安慰剂联合厄洛替尼治疗晚期N S C L C 。10、PDGFRα表达指标说明:血小板衍生生长因子受体PDGFR及其配体PDGF,以及血管生长因子,细胞凋亡抑制因子,细胞间隙液压等诸多因素构成酪氨酸激酶信号家族,PDGF是一个有4个异构体的二聚体蛋白,结合在两个结构上相关的酪氨酸激酶受体的胞外结构域PDGFRα和PDGFRβ。PDGF的经典靶标是同时表达α和β受体的间质成纤维细胞;无论是正常细胞还是恶性肿瘤细胞,其细胞间隙压都受到成纤维细胞的PDGFR-β信号通道控制,对于实体肿瘤,细胞间隙压力是阻滞化疗药物输送的屏障,细胞基质功能失调、非正常毛细血管成分结构、淋巴细胞及胶质黏连,以及成纤维细胞收缩导致的细胞间隙的改变等都可导致细胞间隙压力的增大。这种压力改变,往往通过PDGFR-β抑制剂发生逆转,细胞基质中PDGF表达在非小细胞肺癌中与预后成负相关。11、PDGFRβ表达指标说明:血小板衍生生长因子受体PDGFR及其配体PDGF,以及血管生长因子,细胞凋亡抑制因子,细胞间隙液压等诸多因素构成酪氨酸激酶信号家族,PDGF是一个有4个异构体的二聚体蛋白,结合在两个结构上相关的酪氨酸激酶受体的胞外结构域PDGFRα和PDGFRβ。PDGF的经典靶标是同时表达α和β受体的间质成纤维细胞;无论是正常细胞还是恶性肿瘤细胞,其细胞间隙压都受到成纤维细胞的PDGFR-β信号通道控制,对于实体肿瘤,细胞间隙压力是阻滞化疗药物输送的屏障,细胞基质功能失调、非正常毛细血管成分结构、淋巴细胞及胶质黏连,以及成纤维细胞收缩导致的细胞间隙的改变等都可导致细胞间隙压力的增大。这种压力改变,往往通过PDGFR-β抑制剂发生逆转,细胞基质中PDGF表达在非小细胞肺癌中与预后成负相关。12、PTEN表达指标说明:PTEN 编码基因是继p53 基因后另一个重要的抑癌基因,PTEN 通过对PIP3 的抑制,对AKT 通路起负调控作用。肿瘤组织中常见该基因发生突变,癌组织中AKT2和PTEN蛋白表达呈负相关,PTEN蛋白的表达越弱,AKT2蛋白的表达就越强,提示癌组织中AKT2的蛋白激活与PTEN蛋白的低表达和失活密切相关,从而也证实了AKT通路被PTEN负性调控,PTEN蛋白的失活可能对AKT2丧失调控能力,从而使细胞恶性转化和增殖失去控制,导致癌的发生。NSCLC中PTEN在蛋白水平上的表达随NSCLC分化程度的降低、TNM 分期增高而降低,对NSCLC的浸润和转移有一定的促进作用,其蛋白水平表达越低,恶性度越高,预后越差,可作为判断NSCLC预后的指标之一。13、RET基因融合指标说明:2012年2月,《自然·医学》(Nat Med)杂志连续有3篇短讯(Brief Communications)报告了肺癌中的RET融合基因及其临床意义。这与之前朱(Ju)等在《基因组学研究》(GenomeRes)杂志上发表的肺癌KIF5B-RET融合基因的报道一致。这些研究明确提示,肺癌中存在具有重要临床价值的新分子亚型——RET融合基因型肺癌。融合基因KIF5B—RET,其阳性患者多为不吸烟或很少吸炯的腺癌患者。其存在与其他已知的基因改变如EGFR、K—Ras、ALK等相互排斥,提示KIF5B—RET是一种新的致癌驱动突变,是非小细胞肺癌个体化诊断与治疗的一个分子靶点。14、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3表达指标说明:VEGF家族是一种高度特异的血管内皮有丝分裂原,通过与血管内皮细胞生长因子受体结合,引起一系列的信号转导,释放多种细胞因子,刺激血管(淋巴管)内皮细胞增殖和迁移。VEGF的主要生物学功能为:(1)选择性增长血管内皮细胞有丝分裂,刺激内皮细胞增殖并促进血管形成;(2)升高血管尤其是微小血管的通透性,为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养;(3)促进肿瘤的转移。抗VEGF治疗肺癌研究进展 血管内皮抑制素(endostatin)的体外实验证明,其对接种Lewis肺癌有明显的抑瘤作用。免疫组化表明内皮抑素能阻断血管生成,并通过抑制血管生成使肿瘤处于休眠状态,从而起到抗肿瘤作用。血管生成抑制剂有较好的特异性,剂量小,疗效高,不良反应少,不易发生耐药,目前已有多种药物被FDA批准,近30种血管生成抑制剂分别进入Ⅰ~Ⅲ期临床试验VEGFR-2在NSCLC中高表达,阳性率为63.1%,且该基因的表达与肿瘤分化程度、TNM分期、淋巴结转移、神经侵袭有显著相关性(P〈0.05)。VEGFR-2的表达与NSCLC的预后相关,阳性表达该基因的患者的平均中位生存期比阴性表达的患者长12个月(P=0.049)。VEGFR-2基因在非小细胞肺癌的发生、发展过程及预后具有重要作用。15、ALK基因融合指标说明:EML4-ALK是肺癌诱发基因之一。在非小细胞肺癌(non-small-celllung carcinoma,NSCLC)患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%~8%。EML4-ALK融合基因存在多种不同结构的变异体,其中3种变异体占大多数,其他变异体相对较少。新近的临床研究发现,EML4-ALK阳性率和患者是否吸烟高度相关, 也与年龄、腺癌以及表皮生长因子受体( e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o rreceptor,EGFR)和KRAS基因是否突变等因素相关。其中不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者EML4-ALK阳性率高达9.4%,而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%,两者存在显著性差异。EML4-ALK表达阳性与EGFR、KRAS突变呈负相关。在NSCLC患者中EML4-ALK表达和EGFR、KRAS突变很少同时存在。EML4-ALK的抑制剂Crizontinib已经与2011年获得FDA批准上市。取得了较好的疗效。EML4-ALK现已成为NSCLC治疗的新靶点,EML4-ALK抑制剂为肺癌的个体化治疗提供了新的选择方案,也可作为不能耐受化疗的患者的治疗药物。16、ROS1基因融合指标说明:ROS1受体酪氨酸激酶基因染色体重排是非小细胞肺癌(NSCLC)一个分子亚型。在体外细胞实验ROS1基因重排可导致癌基因ROS1融合激酶的表达,以及增强对ROS激酶抑制剂的敏感性.crizotinib是一种小分子酪氨酸激酶(MET, ALK和ROS)抑制剂,Crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示了非常明显的抗肿瘤活性。类似ALK, ROS可以鉴定出患者是否适合crizotinib治疗。
作者:赵世俊 吴宁4LDCT筛查检出肺结节的处理措施通常将LDCT筛查发现的结节分为两大类:①肯定良性结节或钙化结节:边界清楚,密度高,可见弥漫性钙化、中心钙化、层状钙化或爆米花样钙化;②性质不确定结节:通常指非钙化结节,包括实性结节、部分实性结节和非实性结节。非钙化结节的处理措施是LDCT筛查中的重要环节,恰当的处理方案可增加肺癌筛查的效益,节约有效的卫生资源,避免不必要的有创性操作及医源性辐射等。“NCCN指南对LDCT检出的肺结节进行处理的推荐方案[17]如下1. 基线LDCT检出结节的处理方案(1)实性和部分实性结节:①<6 mm:年度LDCT筛查至少2年,并建议持续至患者无法耐受有效的治疗时。②6~8 mm:3个月内复查LDCT,结节无增大,则建议6个月内复查LDCT,仍无增大,则进入年度LDCT;结节增大,建议外科手术。③>8 mm:建议行PET-CT检查,如果PET-CT怀疑肺癌可能性小,则建议3个月后复查LDCT;如果PET-CT高度怀疑肺癌,则建议活检或外科手术。但PET-CT对于实性成分<8 mm的结节敏感性低。④支气管腔内实性结节:1个月后复查LDCT,如未消失,则建议支气管镜检查。(2)非实性结节:①≤5 mm:年度LDCT筛查至少2年,并建议持续至患者无法耐受有效的治疗时;如果增大或实性成分增加,则建议3~6个月后复查LDCT或考虑外科手术。②>5~10 mm:6个月内复查LDCT,结节无增大,进入年度LDCT;结节增大或变为实性或部分实性结节,建议外科手术。③>10 mm:3~6个月内复查LDCT,结节无增大,则建议6~12个月内复查LDCT、活检或外科手术;结节增大,建议外科手术。2. 年度LDCT或随诊LDCT新发现结节的处理方案1)新病灶疑似炎性病变:抗炎治疗后1~2个月LDCT复查:①复查时如果病灶吸收,进入年度LDCT;②复查时如果结节部分吸收,影像随诊至消失或稳定,进入年度LDCT;③复查时如果病灶未吸收或增大,行PET-CT检查,此时如果怀疑肺癌可能性小则建议3个月后复查LDCT,如果怀疑肺癌可能性大则建议活检或外科手术。2)新病灶不似炎性病变:①实性或部分实性结节,参考上述基线LDCT随诊方案;②非实性结节,参考上述基线LDCT随诊方案。I-ELCAP对LDCT检出的肺结节进行处理的推荐方案[21]与NCCN方案的不同点主要体现在以下几个方面:(1)提出半阳性(semi-positive)结果的概念:基线LDCT发现的任何大小的非实性结节或径线<6 mm的非钙化实性结节及部分实性结节;年度CT/随诊CT新发现的任何非实性结节及径线<3 mm非钙化实性结节及部分实性结节;半阳性结节的随诊策略与筛查阴性者相似,从而有效降低了复查的频度。(2)基线LDCT按阴性(无非钙化结节)、半阳性结节、6~14 mm实性及部分实性结节、≥15 mm实性及部分实性结节分别进行随诊。(3)年度LDCT按阴性(无新结节)、半阳性结节、3~6 mm新实性/部分实性结节、≥6 mm新实性/部分实性结节或者任何呈恶性趋势增长的上年度结节分别随诊。“我国“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”对LDCT检出的肺结节的处理方案[16]如下1. LDCT检出的实性结节的处理方案(1)基线LDCT检出的肺实性结节的处理方案见图1(2)年度复查LDCT检出的肺实性结节的处理方案见图2。2. LDCT检出的非实性和部分实性结节的处理方案建议遵循“肺亚实性结节影像处理专家共识”方案[22]:1)孤立的、直径≤ 5 mm的非实性结节,2年后LDCT随访,无变化则4年后随访。如患者情绪过于焦虑,可适当缩短随访周期(首次6~12个月后复查,以后每2年随访1次,病灶变大、变浓则缩短随访周期或手术切除,变小、吸收则保持2年随访或终止随访)。(2)孤立的、直径>5 mm的非实性结节,发现病变后3个月进行LDCT复查以确定病变是否持续存在;如果病变持续存在且无变化,则每年LDCT随访复查,至少持续3年,之后仍应长期随访,间隔期可适当放宽,有变化则调整随访周期。对于直径10 mm以上,平均CT值超过-600 HU,外形有分叶、内部可见空泡征的非实性结节,恶性可能较大,应建议手术切除。不推荐使用抗生素或进行PET-CT检查。(3)孤立的部分实性结节,3个月后复查,病变变淡、变小则2个月后复查至病变消失;病变无变化或增大则考虑恶性可能,建议手术切除。对于直径10 mm以上,实性部分>5 mm的部分实性结节,可考虑PET-CT进一步检查。(4)多发的、直径<5 mm、边界清楚的非实性结节,应采取比较保守的方案。建议先行6个月复查,病灶持续存在则1年后复查,如1年后依然存在且无变化则2年后随访,之后每2年随访1次。病灶增多、增大、增浓则缩短随访周期,或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况,选择性的对变化明显的病灶手术切除;病灶减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访。(5)多发非实性结节,至少1个病变直径>5 mm,但没有特别突出的病灶,推荐首次检查后3个月LDCT随访,如无变化,之后每年1次LDCT检查,至少3年。之后仍应长期随访,间隔期可适当放宽。发现病灶变化需调整随访周期(增多、增大、增浓则缩短随访周期,或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况,选择性的对变化明显的病灶手术切除;减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访)。(6)有突出病灶的多发非实性或部分实性结节,在首次检查后3个月进行LDCT随访,如病灶持续存在,建议对较大的突出病灶给予更积极的诊断和治疗。出现以下情况考虑为突出病灶:病灶内实性成分直径>5 mm的部分实性结节;病灶直径>10 mm的非实性结节;具有分叶征、毛糙边缘、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征等恶性征象的非实性或部分实性结节;任意大小的非实性结节或内部实性成分<5 mm的部分实性结节,在随访过程中出现病灶增大或密度增高;结节出现任何其他浸润性病灶特征。以上情况均要高度怀疑恶性,建议对其手术切除。(7)对于随访中应用PET-CT的建议:非实性结节以及实性成分<5 mm的部分实性结节,不推荐PET-CT检查;实性成分>5 mm、直径10 mm以上的部分实性结节,如果定性困难,可推荐PET-CT检查;实性成分>5 mm、高度怀疑恶性的部分实性结节,行全身PET-CT检查进行术前分期的可以推荐;伴有肺内其他实性结节,或者有肺外肿瘤病史的非实性或部分实性结节,建议PET-CT检查。总之,虽然国内外各医疗机构或研究项目推荐的肺结节处理方案不尽一致,但通常都是根据以下几个方面提出处理意见:①结节的大小;②结节的密度(实性、部分实性或非实性);③检出结节的时间点不同:基线CT或年度/随诊复查CT。国内筛查机构人员应努力提高对国内外肺癌筛查指南或专家共识的认知和应用水平,遵循指南或共识规范地开展筛查工作。国内各医疗机构可根据自身的经验、条件及地区特点对指南或共识进行适当调整,其中尤其要注重肺癌相关领域多学科专家的有效沟通和密切合作,尽可能将后续的有创性操作和对良性病变的干预降至最低。三、LDCT肺癌筛查的益处和风险LDCT肺癌筛查的益处是显而易见的,主要包括: ①检出更多更早的肺癌,降低肺癌死亡率,改善肺癌患者预后。 ②提高生活质量,包括减少肺癌相关症状负担、减少治疗相关并发症、提高戒烟率等。 ③同时检出其他需要治疗的疾病,如慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉钙化、肺间质性病变、甲状腺病变、乳腺病变等。LDCT肺癌筛查也存在一定的潜在风险,主要包括:①假阳性结果,可能导致不必要的检测、不必要的有创性操作(包括手术)、经济负担及心理压力等。有效而准确地定义阳性结节的阈值可以降低假阳性率。对LDCT发现的结节采用恰当的随诊策略也是目前影像筛查降低其假阳性率的重要手段。②过度诊断,指的是所发现的肿瘤即使不经治疗也不会产生明显临床症状或导致死亡。惰性生长的肺癌在筛查中约占18%~25%[23-24],过度诊断是难以避免的。合理的随诊、应用损伤较小的介入性诊疗方法(如胸腔镜等)或非手术治疗方法等可有效降低其可能产生的风险。③放射暴露,放射线的风险依然是LDCT肺癌筛查时需要重点关注的内容之一。目前LDCT单次检查平均辐射剂量仅为0.61~1.5 mSv[25],而常规CT的剂量为7 mSv[26]。美国医学物理师协会(AAPM)认为如果影像学检查的单次剂量在50 mSv以下、短期内多次累积剂量在100 mSv以下时是安全的[27]。四、LDCT肺癌筛查的成本-效益虽然LDCT肺癌筛查可检出更多早期肺癌并降低肺癌死亡率,但费用问题仍然是LDCT能否用于人群筛查的一个重要因素。目前国外研究数据显示在高危人群中LDCT肺癌筛查的费用效益比是合理的,其效益与结肠癌筛查相似,优于乳腺癌的筛查[28-29]。中国的国情与西方发达国家不同,对于筛查所产生的费用,如LDCT检查费用、随诊费用、治疗费用等在我国还需进行严格的分析,如何有效降低筛查费用也是今后需要继续研究的课题。结语综上所述,美国NLST的研究结果在肺癌筛查领域具有里程碑式的意义,结束了多年来有关LDCT筛查能否降低肺癌死亡率的争议,很大程度上也决定了未来研究和发展的方向。随着LDCT肺癌筛查得到USPSTF等权威医学指南支持并被纳入美国联邦医疗保险体系,标志着LDCT肺癌筛查在国际上已经从研究领域走向临床应用。中国目前正面临着肺癌发病率和死亡率持续上升的严峻形势,除了加大控烟力度和减少空气污染等措施外,更应当鼓励有多学科协作能力的国内大型医疗机构积极地在肺癌高危人群中开展LDCT肺癌筛查,以推动我国肺癌筛查工作的不断前行以及筛查方案的不断完善,从而提高我国肺癌的早期诊断率,改善我国肺癌的治疗现状,最大程度地降低肺癌对人民健康和生命的威胁。
2015-09-14赵世俊吴宁在世界范围内,肺癌是造成恶性肿瘤死亡的首要原因,根据国际癌症研究署(IARC)GLOBOCAN 2012最新数据,2012年全球肺癌死亡病例数约为160万,占全部恶性肿瘤死亡的19.4%[1]。在我国,根据全国第3次死因回顾抽样调查报告,过去30年间我国肺癌死亡率上升了465%,且无论是城市还是农村均已跃居至恶性肿瘤死亡的首位[2]。尽管近些年来在肺癌治疗领域取得了一定进展,然而肺癌的预后并无明显改善,目前总5年生存率仅为16%~18%[3-4]。众所周知,如果能在早期(尤其是Ⅰ期)进行手术切除,则肺癌的预后将显著改善。因此,多年来国内外一些医疗和公共卫生机构致力于通过筛查来实现肺癌早诊早治并最终降低死亡率。自20世纪50年代开始的胸部X线(单独或联合痰细胞学)筛查研究至今未能取得预期结果[5],虽然X线胸片能检出更多肺癌、提高手术切除率,但是并不能降低肺癌死亡率,故目前不推荐X线胸片作为肺癌筛查的工具。自20世纪90年代开始,随着胸部低剂量CT(low-dose computed tomography,LDCT)技术的发展,日本、美国及欧洲的一些国家陆续启动了LDCT肺癌筛查研究项目,标志着肺癌筛查研究进入了LDCT时代。尽管目前LDCT肺癌筛查依然存在一些问题,但是国际上已经认同其在肺癌高危人群中的作用。一、LDCT肺癌筛查现状1993年日本最早发起了LDCT肺癌筛查研究[6],而美国的早期肺癌行动计划(early lung cancer action program,ELCAP)几乎于同期启动[7],目前全球多个国家开展了LDCT肺癌筛查研究,其中国际早期肺癌行动计划(international early lung cancer program,I-ELCAP)、美国国家肺癌筛查试验(national lung screening trial,NLST)和荷兰-比利时随机对照肺癌筛查试验(Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial,NELSON)是世界公认的三大LDCT肺癌筛查项目。I-ELCAP是大型的多中心非随机对照研究,成员由欧美及亚洲70余家医疗机构组成,其研究成果可大致归纳为: (1)LDCT肺癌检出率是胸片的4倍以上; (2)LDCT检出的肺癌中Ⅰ期肺癌高达80% 以上; (3)Ⅰ期肺癌的预期总10年生存率高达80%~90%; (4)肺癌筛查可以促进戒烟; (5)肺癌筛查具有较好的成本-效益关系[8]。NLST是首个具有足够统计功效并且设计及实施良好的多中心随机对照研究,该研究始于2002年,共纳入美国33个研究点的53 454例年龄在55~74岁的吸烟者,随机分配到LDCT组或X线胸片组进行定期肺癌筛查,2011年《新英格兰医学杂志》发表了NLST随访6.5年的研究结果显示,与X线胸片相比,对高危人群进行每年1次连续3年的LDCT筛查可使肺癌死亡率下降20%[9]。NELSON是继NLST之后的第2大随机对照研究,共纳入15 822例受试者,随机对照LDCT筛查组与普通观察组肺癌死亡率的差别,目前该研究尚未结束,其最终结果预计于2016年发布[10]。基于NLST令人振奋的巨大获益,美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国胸外科协会(AATS)、美国肺脏协会(ALA)、美国胸科医师学院(ACCP)、美国临床肿瘤协会(ASCO)、美国癌症协会(ACS)及美国预防服务工作组(USPSTF)等多家美国权威医学组织于2011—2013年陆续推出了肺癌筛查指南,推荐在高危人群中进行LDCT肺癌筛查[11]。美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)于2014年11月出台了将LDCT肺癌筛查纳入全国医保范畴的决议草案[12],该决议经公开征求意见并稍作修改后于2015年2月5日起正式生效并向全美覆盖,适用于年龄55~77岁、无症状、吸烟史≥30包/年(含正在吸烟或戒烟不足15年)的医保受益人群[13]。CMS的这项决议标志着LDCT肺癌筛查进入了一个全新的时代,正式从研究领域走向临床应用。中国最早于2002年有小样本量的LDCT肺癌筛查研究见诸报道[14]。此后,我国越来越多的医疗机构逐步开展了LDCT肺癌筛查研究,但是缺乏大宗研究和有影响力的研究结果。令人欣喜的是,随着近几年来中国政府对肺癌防控投入的增多,我国的LDCT肺癌筛查工作正在加速推进,目前在国家层面上已有多个大型LDCT肺癌筛查研究项目或惠民项目正在进行,在省市级层面上也有很多相关研究课题陆续启动[15]。以2012年启动的国家重大公共卫生专项-城市癌症早诊早治项目为例,该项目针对我国城市高发的5大类癌症(肺癌、大肠癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌)进行危险因素调查、高危人群评估、癌症筛查和卫生经济学研究,目前已在全国16个省份开展了LDCT肺癌筛查,预计最终肺癌筛查人数超过20万,这将是迄今为止全球最大规模的LDCT肺癌筛查项目。以往国内医疗机构多根据国外已较成熟的LDCT肺癌筛查方案来开展筛查工作,在中华医学会放射学分会心胸学组多位专家的共同努力下,我国首份“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”已于今年发表[16]。二、LDCT肺癌筛查方案1LDCT筛查人群的选择合理、准确地选择筛查对象,可降低无效筛查比例,提高肺癌筛查的卫生经济学效益。国外的数个筛查指南都选择高危人群作为筛查对象,然而在不同的指南中,高危人群的定义又不尽相同。年龄的增加和累积烟草暴露量是最重要的2个肺癌危险因素,其他危险因素包括慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化)、环境或职业暴露、氡暴露、既往罹患癌症、接受过放射治疗、肺癌家族史等。NCCN肺癌筛查指南将高危人群定义为:年龄55~74岁,吸烟史≥30包/年(并且戒烟<15年);或者年龄≥50岁,吸烟≥20包/年,且至少合并一项其他危险因素[17]。也有一些国外研究采用肺癌风险预测模型来筛选高危人群[18]。中国的肺癌危险因素与西方发达国家不尽相同,对于被动吸烟、空气污染和厨房油烟等危险因素需予以足够重视。中华医学会放射学分会最新推出的“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”建议将高危人群定义为:(1)年龄50~75岁;(2)至少合并以下1项危险因素: ①吸烟≥20包/年,其中也包括曾经吸烟,但戒烟时间不足15年者; ②被动吸烟者; ③有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者); ④有恶性肿瘤病史或肺癌家族史; ⑤有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史[16]。2LDCT技术及扫描方案利用CT进行肺癌筛查是否可行,辐射剂量是首先要解决的问题。Naidich等[19]在1990年首次提出了低剂量CT的概念,认为一定范围内管电流的降低可使辐射剂量明显下降,但不会对肺部病变的检出和诊断准确性造成明显影响。有研究表明30~50 mAs是最合适的管电流,当管电流降到20 mAs时肺尖出现伪影的可能性增加,干扰肺尖病变的诊断,降低肺结节的检出率[20]。目前多层螺旋CT已在我国大型医疗机构普及和应用,我们建议采用多层(最好≥16层)螺旋CT进行扫描;扫描范围为肺尖至肋膈角尖端水平,受检者吸气末1次屏气完成扫描;采用螺旋扫描模式,建议螺距设定≤1,机架旋转时间≤1.0 s;没有迭代重建技术的可使用120 kVp、30~50 mAs的扫描参数,有新一代迭代重建技术的可使用100~120 kVp、低于30 mAs作为扫描参数;采用标准算法,或者肺算法和标准算法同时进行重建[16]。3LDCT图像分析与记录图像观察由有经验的胸部专业放射科医师在CT工作站或PACS(图像存储与传输系统)进行,采用纵隔窗(窗宽350~380,窗位25~40)及肺窗(窗宽1500~1600,窗位-650~-600)分别进行阅片。结节测量采用电子测量仪通过结节最大截面测量其长径及宽径。结节按照密度分为实性、部分实性及非实性(即纯磨玻璃密度),实性结节定义为病灶完全掩盖肺实质,部分实性结节为病灶部分掩盖肺实质,非实性结节为病灶没有遮盖肺实质、支气管和血管可以辨认。记录肺结节部位、密度、大小、形态等;同时记录其他异常:肺气肿、肺纤维化、冠状动脉钙化及扫描范围内其他异常发现。
来源:医脉通医脉通临床指南我国约75%的肺癌患者在诊断时已属晚期,5年生存率约为15.6%,这一现状不但与缺乏筛查有关,更与缺乏科学鉴别肺结节的方法有关支气管肺癌(简称肺癌)是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,每年死亡人数达140万,占所有恶性肿瘤死亡人数的18%英国著名肿瘤学家Peto教授预言:如果中国不及时控制吸烟和治理空气污染,到2025年每年新发肺癌患者将超过100万我国约75%的肺癌患者在诊断时已属晚期,5年生存率约为15.6%,这一现状不但与缺乏筛查有关,更与缺乏科学鉴别肺结节的方法有关为此,中华医学会呼吸病学分会与中国肺癌防治联盟专家组联合发布了《肺结节诊治共识中国专家共识》。共识由复旦大学附属中山医院白春学等呼吸科专家牵头编写,发表在近期的《中华结核和呼吸杂志》上。【共识全文请见“阅读原文”】共识概要肺结节为小的局灶性类圆形影像学表现密度增高的阴影,可单发或多发,不伴肺不张肺门肿大和胸腔积液孤立性肺结节无典型症状,常为单个边界清楚密度增高直径≤3cm且周围被含气肺组织包绕的软组织影局部病灶直径﹥3cm者称为肺肿块,肺癌的可能性相对较大,不在本共识范围内本共识也不考虑弥漫性或多发性结节一般认为﹥10个弥漫性结节,很可能伴有症状,可由胸外恶性肿瘤转移或活动性感染导致,原发性肺癌的可能性相对很小但单一主要结节伴有一个或多个附带小结节的现象越来越普遍,需要包括在共识内。专家组根据我国实际情况,更新了现有的文献综述和综合证据,并参考了美国胸科医师学会肺癌指南(第三版)中“肺癌指南发展的方法学”和中华医学会呼吸病学分会肺癌学组及中国肺癌防治联盟专家组制定的“原发性肺癌早期诊断中国专家共识”制定了本共识,并分别讨论了结节直径﹥8mm直径≤8mm和不同密度结节(实性结节与非实性结节)之所以将结节直径界限值定为8mm,是因为≤8mm者在短时间内发展为恶性肿瘤的可性相对较小,或肿瘤倍增时间较长,目前较难用影像学技术进行精确评估,也很难进行非手术活检根据共识,应对肺结节患者进行恶性肿瘤的概率估计影像学检查[以充分体现肺结节的形态学和(或)功能学特征]、评估各种替代管理的相关风险,并征求患者的意愿进行评估和管理